Сюжет вращается вокруг юной девочки Эмили Элизабет, которой приходится нелегко: она учится в школе, сталкивается с одноклассниками, запирающими её, и переживает непростые времена в своей семье. Ее мать вынуждена отправиться в командировку, поэтому за ребёнком остается заботиться ее дядя Кейси — добродушный, но совершенно беззаботный человек с хаотичным подходом к жизни.
В один из дней девочка случайно знакомится с загадочным владельцем спасательного приюта для животных мистером Бридвеллом. Там героиня находит очаровательного щенка необычайно красного окраса. Хозяин приюта называет это создание особым и говорит, что размер собаки будет зависеть от того, насколько много любви она получит. Несмотря на отсутствие разрешения от дяди, Эмили решает оставить щенка, назвав его Клиффорд.
На следующее утро она с удивлением обнаруживает, что питомец вырос до гигантских размеров. С этого момента их жизнь начинает наполняться смешными, трогательными и невероятными приключениями. Большой красный пес становится настоящей сенсацией на улицах Нью-Йорка, притягивая внимание не только прохожих, но и загадочной корпорации, которая видит в Клиффорде шанс для научных экспериментов и огромной прибыли.
