Сюжет начинается в деревне Смурфов, где все ведут мирную и счастливую жизнь. Однако злой и хитроумный волшебник Гаргамель, известный своими коварными планами, на этот раз разрабатывает совершенно новый способ захватить любимых синих человечков. Теперь он находится в Париже, где благодаря своей магии и хитрости стал всемирно знаменитым иллюзионистом. Чтобы добыть могущественную "смурф-эссенцию", которая является ключом к невероятной магической силе, злодей создаёт пару «Анти-Смурфов», и называет их Шалунами (Хакус и Векси). Эти существа внешне напоминают Смурфов, но не обладают их добрым сердцем.
Однако Шалуны, будучи несовершенными копиями, не способны сами вырабатывать "смурф-эссенцию", и для завершения своего зловещего замысла злодею нужна настоящая Смурфетта. Она — единственная Смурф, которая изначально была создана самим Гаргамелем, а затем была частью деревушки Смурфиков после того, как доброта и магия Папы Смурфа превратили её в по-настоящему добрую. Гаргамель рассчитывает, что сможет манипулировать её прошлым и склонить её на свою сторону, используя её сомнения о своей природе.
В то время как Смурфетта борется с противоречивыми чувствами — страхом, любовью и поиском собственного места в мире, новые создания злобного гения хитростью похищают её из деревни и доставляют в Париж. Враг начинает убеждать её, что она может стать частью его семьи. И что её друзья никогда её по-настоящему не принимали. Девушка-смурф оказывается в сложной ситуации, не понимая, кому доверять, её терзает внутренний конфликт.
Тем временем остальные Смурфики, узнав о трагедии, собирают команду для спасения своей сестры. В миссии участвуют Смурф-Ловкач, Храбрец и Няша, конечно, под предводительством Папы Смурфа. Они вновь находят своих давних друзей из мира людей — Патрика и Грейс Винслоу, которые помогают синим человечкам отправиться в столицу Франции для исполнения рискованного спасательного плана.
