Действие разворачивается в Лондоне, на Улице Далматинцев, 101 — доме, где проживает огромная, шумная и невероятно дружная семья далматинцев. Родители — Даг и Далила — гордо воспитывают 99 щенков (да, их действительно так много!), что превращает каждый день в безумный калейдоскоп событий. Причём люди совсем не вмешиваются в их жизнь: умные собаки ведут себя как настоящие хозяева дома, решая свои проблемы собственными силами.
Центральными героями являются старшие щенята из семейства — Дилан и Долли. Первый, ответственный и мечтательный старший брат, любит организованность, порядок и мечтает исследовать космос. Он хочет быть достойным лидером для своих многочисленных братьев и сестёр, но часто оказывается слишком строгим. Вторая — его полная противоположность: она энергичная, хулиганистая, импульсивная и постоянно втягивает всех в весёлые, но рискованные приключения. Взаимоотношения этих двух столь разных персонажей становятся важной частью сюжета.
Каждая серия показывает забавные и иногда безумные ситуации, возникающие из-за попыток Дилана и Долли справляться с повседневной жизнью в жилище, полном щенков. Все щенята обладают различными чертами характера и своими странностями, из-за чего конфликты и веселье происходят почти каждый день. Добавьте к этому факт, что семья живёт на окраине оживленного Лондона, где соседями являются самые разные причудливые животные и люди, — и получится взрывной микс для весёлых приключений.