Мультик начинается с тем, что команда Разгадчиков Тайн ("Mystery Inc."), состоящая из Фреда, Дафни, Велмы, Шэгги и, конечно же, Скуби-Ду, временно распалась. После многих лет совместной работы, члены группы разошлись в поисках новых начинаний и вызовов. Дафни, ставшая известной репортершей, ведет телевизионное шоу о сверхъестественных явлениях и отправляется в тур по стране в надежде отыскать настоящего привидения.
Неожиданно жизнь вновь сводит старых друзей. На одном из своих расследований девушка сталкивается с прежними товарищами и решает собрать команду для съемок очередного выпуска шоу. Таким образом, компания снова объединяется, чтобы искать привидений, которые могли бы быть достойной темой для программы.
Судьба заводит их в Луизиану, где они получают приглашение посетить загадочный остров Мёртвецов, принадлежащий красивой женщине по имени Симона. Она живет в старинном особняке, который по местным легендам населен призраками и другими паранормальными существами.
На островке друзья быстро понимают, что загадки скрываются не только в стенах поместья, но и в его окрестностях. Они начинают находить следы зомби и другие ужасы, которые, как оказывается, намного реальнее, чем когда-либо представлялось. Исследования приводят к пугающим открытиям: зомби, которые преследуют приятелей, на самом деле оказались бывшими пиратами, обречёнными на вечное проклятие.
Также выясняется, что Симона и её помощница Лена — колдуньи, которые обрели бессмертие и молодость благодаря древнему ритуалу, требующему жертвоприношений. Их секрет открывается, когда наши герои обнаруживают, что все это время ходячие мертвецы лишь пытаются предупредить их и остановить извечное зло.